Een Single Nucleotide Polymorfisme (SNP spreek uit: snip) is een genetische variant op een enkele basispositie in het DNA, iedereen heeft SNP’s anders zouden we allemaal hetzelfde zijn. Het is wat ons unieke mensen maakt.  Ik schreef al eerder een artikel over welke genetische mutaties in de histamine afbrekende enzymen. (lees hier) Dit artikel gaat over andere SNP’s die bijdragen aan de verstoring van het evenwicht in het lichaam waardoor het immuunsysteem overactief kan worden en er MCAS kan ontstaan.

Allereerst is het belangrijk om het verschil tussen een mutatie en een SNP te weten. Een mutatie is een DNA variatie die ontstaat door elke verandering in de DNA sekwentie. Dit kan een enkele of meerdere veranderingen in de nucleotide zijn. Een SNP is een enkele verandering. Dus een SNP is een mutatie vom.

Bij MCAS is het immuunsysteem overactief door de vele gifstoffen. De opstapeling van gifstoffen kan ontstaan doordat iemand genetische mutaties in de enzymen in de lever heeft die voor de afbraak van gifstoffen zorgen. Daarnaast zijn er vele andere onderliggende oorzaken bij MCAS zoals het hormoonsysteem wat uit balans is, onderfunctionerende bijnieren en verstoorde bloedsuikerspiegel. De ontstekingsgevoeligheid is hoog.

Hieronder volgt een lijst met SNP’s die van invloed kunnen zijn op het ontwikkelen van MCAS. Met daarbij de nadruk op ‘kunnen’ omdat een SNP geen blauwdruk is en genen beïnvloed worden door trauma, stress, gifstoffen, schimmels, pollen, medicatie en alle voeding en drank, wat het lichaam binnenkomt en dat is voor iedereen anders. Als het lichaam in homeostase is zul je waarschijnlijk geen last hebben van de SNP mutaties in de genen. Dit wordt besproken in de categorie Genetica.

Homozygoot en heterozygoot SNP’s

Als je een genetisch onderzoek laat doen, moet je, afhankelijk van het bedrijf en het pakket dat je afneemt, waarschijnlijk de ‘raw data’ downloaden en dit door een ander bedrijf laten uitlezen. Met de rawdata zelf kun je niets. Als je de genen uit hebt laten lezen zie je dat de termen homozygoot en heterozygoot. Heterozygoot betekent dat je een SNP van een van je ouders hebt geërfd en homozygoot van beide ouders.

Homozygoot = dezelfde allelen voor één eigenschap 
Heterozygoot = twee verschillende allelen voor één eigenschap 

Bij een homozygoot mutatie is de kans op problemen door de SNP in het DNA groter.

SNP’s in Leverfase 1 Hydroxylering

Dit is de eerste stap in de ontgifting. Hier worden gifstoffen afgebroken met behulp van CYP450 enzymen groep. De gifstoffen worden dan wateroplosbaar. Als er SNP’s in deze genen zijn werken ze minder goed en worden gifstoffen trager en minder goed afgebroken waardoor ze gaan stapelen en er klachten en gezondheidsproblemen ontstaan.

SNP: CYP1A2 (1545T>C) en CYP1A2*1F (C164A)  oxideren vetzuren, steroïden en xenobiotica. 

Deze genen zijn twee van de belangrijkste enzymen om oestrogeen af te breken. Als je je oestrogeengehalte hebt laten testen en deze te hoog is, vermijd dan voeding met fyto-oestrogeen en GMO voeding en groente, fruit en granen wat met glyfosaat is besproeid. Dit is ook met veel tarwe het geval. Gebruik BPA vrije plastic materialen of beter nog gebruik geen plastic voor je voeding.

Kanker: Deze genen worden in verband gebracht met hormoon gerelateerde kankers. Roken en vlees met zwarte randjes bevatten aromatische hydrocarbon en heterocyclische aminen, deze worden door CYP1A2 geconverteerd, als de werking van dit enzym verminderd is, worden deze kankerverwekkende stoffen niet goed geconverteerd en is het risico op kanker hoger. Xenobiotica stofwisseling is inactiveren van cafeïne, theofylline, warfarin, phenacetin. Cafeïne kan het oestrogeengehalte met 70% verhogen. Hierdoor kan er bij gebruik van veel cafeïne het oestrogeen extreem hoog worden en kan er  hormoongerelateerde kanker ontstaan.

SNP: CYP1B1 (T241A)

Oxideert dezelfde stoffen als CYP1A2, aangevuld met retinoïden en oxideert ook  17-beta estradiol naar 4 hydroxy derivative. 4 hydroxy estradiol is kankerverwekkend en CYP1B1 breekt deze stof af. 

Als dit enzym niet goed werkt kunnen er hormoongerelateerde kankers ontstaan.

Dit enzym is in meerdere weefsels actief, waaronder het oog. Een mutatie in dit gen kan een vroege glaucoom veroorzaken.

SNP: de CYP2B6 groep (C26570T0, G23280A, G29435A, L262A, T23499C)

Metaboliseert xenobiotica:

vooral medicatie efavirenz en nevirapine (HIV medicatie)

SNP: CYP2C19*2 (G681A)

Metaboliseert xenobiotica : 

• Antidepressiva: amitryptiline, clomipramine, imipramine. 
• SSRI: citalopram, mocolobemide, bubropion. 
• Anti-epileptie medicatie: diazepam, mefenytoine, nordazepam, fenitoine, fenobarbital, primidone, hexobarital,methylfeobarbital. 
• Protonpump inhibitors: lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol. 
• Antiplatelet medicatie:clopidogrel. 
• Anticoagulant: Warfarin/coumadin. 
• Antimalaria: proguanil. 
• Betablocker: propanolol.  
• Sulfonylurea: gliglazide. 
• Spierontspanner:carisoprodol. 
• Schimmeldodend: chloramfenicol. 
• Alkylaterend antineoplastische stof: cyclofosfamide. 
• NSAID: indomethacine. 
• Antiretroviraal: nelfinavir. 
• Antiandrogeen: nilutamide. Sexhormoon: progesteron. Chemotherapie: tenipozide
• Inhibitor: sterk: antidepressiva: moclobemide, NSAID fluvoxamine, biostatisch antimicrobieel: chloramfenicol. 
• Protonpomp inhibitors verlagen ook de activiteit van dit gen.

SNP: de CYP2C9 groep (50298A>T, 6326C, G2327T, T1188C), CYP2C19*3 (1075A>C)

Deze groep genen coderen enzymen die veel medicatie oxideert, de werking van dit gen wordt versterkt door St. Janskruid.

CYP3A4*16 (T185S) oxideert xenobiotica

De expressie van dit enzym is gelinkt aan oestrogeen gerelateerde kankers.  Cafeïne verhoogt oestrogeen met 70%. Oxideert veel medicatie en er zijn veel medicijnen die de werking van dit gen verhinderen.

LEVERDETOX fase 2 Conjugering

In deze fase worden gifstoffen verder afgebroken met behulp van 6 verschillende paden waarna ze kunnen worden uitgescheiden via de ontlasting of urine. Welk pad er gebruikt wordt is afhankelijk van welke stof er afgebroken moet worden.

ACE G2328A (Angiotensine II)

Dit gen codeert het eiwit dat de bloeddruk en de vocht- en zouthuishouding in het lichaam reguleert. Het stimuleert ook de productie van aldosteron in de bijnieren waardoor zout en water door de nieren opgenomen worden.

Cofactoren zijn zink en chloride. Serum magnesium kalium en natrium meten.

ADA (A534G en G22A) (Adenosine deaminase)

Adenosine deaminase wordt in alle cellen gemaakt maar de hoogste concentratie zit in immuuncellen (lymfocieten) in lymfeweefsel.
Dit enzym breekt deoxyadenosine af, als er minder of geen ADA activiteit is kan dit resulteren in immunodeficientie, dit kan behandelt worden met gentherapie en beenmergtransplantatie.

AGT M235T/C4072T (alanine-glyoxylaataminotransferase)

Dit gen codeert het enzym alanine glyoxylaat amintransferase en reguleert de bloeddruk, electrolyten homeostase en lichaamsvloeistoffen. 

Als dit gen niet goed functioneert kan er een hoge bloeddruk en renale tubulaire acidose Angiotensine 1 is een stof van het ACE gen (zie hierboven). Preclampsie en hoge bloeddruk komt veel voor, zorg dat magnesium, kalium en natrium in balans zijn. 

De co-factor voor dit enzym is vitamine B6.  

Informatie voor oxalaatbelasting: AGT is een peroxisomaal enzym, dat de transaminering van glyoxylzuur tot glycine katalyseert. Het bestaat uit een homodimeer eiwit, waarvan iedere subunit 392 aminozuren bevat. Pyridoxaalfosfaat, dat uit pyridoxine wordt gevormd, functioneert als cofactor van het AGT. De verschillende mutaties hangen samen met verschillende enzymatische fenotypen, zoals een verlies van katalytische activiteit door een remming van de pyridoxinebinding bij een Gly82Glu-mutatie en een aggregatie van AGT bij een Gly41Arg-mutatie. Als dit enzym niet goed functioneert kan er een oxaalzuur opstapeling ontstaan. Suppletie met B6 (pyridoxine) geeft goede resultaten.

Ziekten die met dit gen gerelateerd worden zijn:  Hoge bloeddruk, essentiële hoge bloeddruk, acute kransslagader syndroom, diabetes type 2, beroerte,  coronaire hartziekte, myocardiaal infarct, maagzweerbloeding, cirrose, hyperoxularie, tekort vitamine B6.

BHMT 02 (C13813T) Betaïne-Homocysteïne S-Methyltransferase

Dit gen codeert het enzym wat de conversie van betaïne en homocysteïne naar dimethylglycine en methionine cataliseert. Een defect in dit gen kan leiden tot hyperhomocysteïnemie (heel erg hoog homocysteïne gehalte) of choline deficiëntie ziekte. Bij deze BHMT02 variant komt ook een hazenlip voor.

C11orf30 76588150G>T

Bij een mutatie in dit gen wordt allergische rhinitis en hooikoorts vaak gezien.

GSTM3 –  Glutathion S-transferase mu 3

Dit geen codeert het enzym glutathion S-transferase en behoort tot de mu klasse. De mu klasse enzymen werken in de ontgifting van electrofiele stoffen zoals carcinogenen, medicatie, milieu toxinen en producten die ontstaan door oxidatieve stress. Deze stoffen worden geconjugeerd door glutation. Deze mu klasse enzymen zijn georganiseerd in een gencluster op chromosoom 1p13.3 en zijn hoog polymorfisch.

De genetische variaties kunnen de gevoeligheid voor carcinogenen en toxinen veranderen, als ook de giftigheid en werkzaamheid van bepaalde medicatie veranderen. Mutaties in deze mu klasse genen worden in verband gebracht met een lichte verhoging van een aantal kankersoorten, waarschijnlijk als gevolg van blootstelling aan gifstoffen. (1)

GAD1 – Glutamic Acid Decarboxylase

GAD1 codeert het enzym glutmaminezuur decarboxylase dit enzym wordt alleen in de hersenen uitgescheiden. GAD1 converteert glutamaat naar γ-aminobutyric acid (GABA). GABA moleculen zijn de belangrijkste kalmerende neurotransmitters. Ze zijn verantwoordelijk voor het tot rust brengen van het zenuwstelsel. Het bevordert slaap en helpt je in diepe slaap te blijven wat je nodig hebt om uitgerust wakker te worden. Deze belangrijke rol is bekend bij veel hypnotiserende drugs die werken op de GABA receptoren. Een laag GABA gehalte wordt in verband gebracht met slapeloosheid.

Een mutatie in dit gen, maar ook andere factoren kunnen de werking van dit enzym verstoren waardoor je een teveel aan glutamaat hebt. Dit glutamaat kan zich gaan opstapelen en de zenuwcellen overmatig prikkelen. Wanneer dit langdurig gebeurt heeft dit tot gevolg dat zenuwcellen beschadigd kunnen raken en afsterven.

Dit fenomeen heet excitotoxiciteit en wordt gezien bij bijvoorbeeld een beroerte, de ziekte van ALS, epilepsie, autisme, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer en MS. Om die reden wordt de suppletie van glutamaat (glutaminezuur) afgeraden bij mensen die een hersenstoornis hebben.

Histamine wordt mede verhoogd door glutamaat. Als dit gen niet goed werkt wordt glutamine suppletie afgeraden omdat dit de histamine in de hersenen kan verhogen.

DTNBP1 – Dystrobrevin bindend proteïne 1

Dystrobrevin bindend proteïne 1 (DTNBP1) codeert het eiwit wat betrokken bij de regulatie van neurotransmissie van voornamelijk dopamine en glutamaat en bij neuro-ontwikkeling. Dit gen wordt in verband gebracht met een tekort aan cognitieve fenotypen bij schizofrenie. Het gen wordt ook met andere psychiatrische stoornissen in verband gebracht zoals psychotische depressie, PTSS, nicotine en opiaten afhankelijkheid.

DTNBP1 spelt hoogstwaarschijnlijk een rol in de ontwikkeling van auditieve gerelateerde, visueel en reuk hallucinaties.

FUT 2 – Galactoside 2-alpha-L-fucosyltransferase 2

Dit enzym is betrokken bij de vorming van een H-antigeen immuuncomplex en is belangrijk bij histamine-intolerantie omdat een SNP in dit gen zorgt voor:

• tekort aan bifidobacterien
• slecht of geen darmslijm door tekort aan glycoproteine
• verhoogd B12 in bloed, zonder suppletie

Men schat dat 1 op de 5 mensen deze SNP hebben en geen FUT2 aanmaken of er te lage FUT2 activiteit is.

Dit enzym maakt een suiker: polymeer oligosaccharide (2FL) wat de immuniteit van de darmen in stand houdt. Bifidobacteriën leven van deze suiker. Bij een SNP in dit gen wordt er minder of geen oligosaccharide aangemaakt en ontstaat er daardoor een tekort aan bifidobacteriën en een lekke darm. Hierdoor ben je meer vatbaar voor darmontstekingsziekten als de Ziekte van Crohn en histamine intolerantie. Oligosacchariden worden ook gebruikt om glycoproteinen te maken, deze vormen een biofilm in de darmen en beschermen tegen virussen en in de maag tegen overgroei van Helicobacter Pylori.

De verhoogde serumconcentratie vitamine B12, heeft niet perse invloed op de beschikbaarheid van B12 op celniveau. Wil je weten of er voldoende B12 is dan kun je bij deze mutatie wel beter om methylmalonzuur te meten. Het aanvullen van B12 of picolinezuur helpt de FUT2 gen activiteit te verbeteren.

Picolinezuur is een van de omzettingsproducten van tryptofaan. Het fungeert in het lichaam als chelatiemiddel voor mineralen en sporenelementen als zink, mangaan, koper en chroom en vergemakkelijkt het transport van deze mineralen. Zinkpicolinaat wordt gemakkelijk opgenomen in het darmkanaal en zo naar de bloedsomloop getransporteerd, en is daarom verkrijgbaar in diverse voedingssupplementen.

Het FUT2 gen wordt ook in verband gebracht met autisme.

Omdat het darmslijmvlies aangetast is en er vaak een lekke darm is, is het verstandig lectinen te vermijden. Dr, Adamo heeft het bloedgroepdieet bedacht en hij ziet dat er per bloedgroep verschillende lectinen vermeden moeten worden. Dus niet perse alle lectinen.

https://www.geneticlifehacks.com/gut-health-and-your-genes-updated/

https://ndnr.com/gastrointestinal/fut2-secretor-status-effects-on-gut-health/

https://mthfrgenehealth.com/fut2-gene-mutations/

SLC19a1, SLC19A2 en SLC19A3

Vertraagde SLC19a1 is een transporteiwit wat folaat naar cellen en weefsels vervoert.
SLC19A2 en A3 vervoert thiamine naar cellen en weefsels. 

• Foliumzuur suppletie blokkeert de werking van dit eiwit, dit is de reden dat deze vorm wordt afgeraden en 5-mthf wordt aangeraden
• Een te hoog zinkgehalte (dus laag kopergehalte ) blokkeert de werking van dit eiwit. Te laag koper in bloed. Dit kan ook betekenen dat er te hoog ongebonden koper is, dit is toxisch. Zink helpt de gevolgen van dit schadelijke koper te beperken, in haarmineraal onderzoek zie ik altijd verhoogd cellulair zink. (red.Lisa). Als toxisch koper verlaagd, verlaagd ook zink en verhoogd het gebonden kopergehalte waardoor het SLC19A1 eiwit weer functioneert en er weer voldoende folaat naar de weefsels en cellen kan worden gebracht.
• Vitamine D verbetert de werking van SLC 19

Deze SLC 19 transporters zijn lid van een grote superfamilie, de “major facilitator superfamilie” (MFS). De leden van deze superfamilie zijn onder andere betrokken bij de suikeropname en het uit de cellen pompen van gifstoffen van medicatie. Bij MCAS zie ik in de meeste gevallen insuline resistentie. Dr. Afrin is van mening dat iedereen met MCAS insuline resistent is.

Als er een mutatie in een of meerdere van deze genen is, werkt dit gen langzamer en kan er een tekort aan thiamine of folaat ontstaan en vermindert uitscheiding van gifstoffen uit de cellen. 

A1 en A2 leveren hun substraten aan systemische weefsels

A3 medieert de opname van thiamine in de darmen.

Thiamine is positief geladen en folaat negatief. SLC19A1 en SLC19A2  brengen thiamine en folaat in de cellen, hiervoor is wel een optimale pH nodig. Het is dus belangrijk om te zorgen dat deze goed is. Het gaat hierbij om de pH in het bloed.

Het derde gen, SLC19A3, geeft instructies voor het maken van de proteïne die we het thiamine transporter noemen, deze verplaatst thiamine in de cellen. Het zorgt ervoor dat de darmen thiamine goed op kunnen nemen. 

Ik (red.Lisa) zie goede resultaten bij suppletie van benfotiamine en sulbotiamine. 5-mthf werkt goed als bekend is dat de methylatie vertraagd is. Ik adviseer allereerst de stappen om de werking van deze genen te verbeteren, kijk of er een kopertoxiciteit is en los deze op. Dit duurt lag. Eventueel daarnaast de methylatie te verbeteren, mijn ervaring is echter dat de methylatie verbeteren te sterk werkt en de ontgifting te snel op gang komt waardoor mestcellen geactiveerd worden en de Herxheimer klachten te sterk worden.

MTHFR – methylene-tetrahydrofolate reductase

MTHFR is een enzym wat folaat uit voeding omzet in de actieve vorm: 5-mthf.  Mensen met een SNP in MTHFR hebben een tekort aan deze actieve 5-mthf waardoor er veel gezondheidsproblemen kunnen ontstaan. MTHFR werd vooral bekend in verband met autisme. Een snp in dit gen zorgt voor vertraagde methylatie, iets wat veel gezien wordt bij histamine intolerantie en MCAS.

De methylatie zorgt voor:

• het aan en uitzetten van veel andere genen
• het aan en uitzetten van de stressrespons
• het zet verschillende enzymen aan en uit
• helpt je lichaam goed te ontgiften
• reguleert de werking van neurotransmitters
• helpt energie te produceren
• produceert sterke antioxidanten die veroudering tegen gaan
• vertelt je lichaam dat er weefsel beschadigd is en waar deze zich bevind
• zet ontsteking uit (als het niet meer nodig is)
• en veel meer communicatie die je algehele gezondheid en welzijn reguleert.

50% van de bevolking heeft een MTHFR snp.

De belangrijkste SNP’s:

MTHFR C677T Heterozygoot = 40% functieverlies

MTHFR C677T Homozygoot =  70% functieverlies

A1298C Heterozygoot = 20% functieverlies (geen of weinig onderzoek bekend)

MTHFR A1298C Homozygoot  = 40% functieverlies

MTHFR C677T & MTHFR A1298C heterozygoot = samengestelde heterozygoot = 50% loss of function

Er zijn veel verschillende MTHFR genen. Naast MTHFR zelf zijn er bijv. ook verwante genen als MTHFD1 en MTRR.

MTHFD1-methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 1 (op chromosoom 14)

Dit gen wordt in meerdere onderzoeken in verband gebracht met hartziekten, migraine en nekpijn. 

Behandeling nekpijn:

https://clubalthea.com/2016/10/11/neck-pain-and-mthfr-gene-folate-methionine/

Een hoog homocysteine gehalte kan een tekort aan B12, folaat aangeven waardoor de methylatie niet goed verloopt. Een hoog homocysteingehalte tast ook de genetische polymorfisme (SNP) aan.

Dit gen heeft voldoende magnesium nodig om voldoende ATP energie te creëren. 

• Neem extra magnesium
• Neem choline, zeker in de menopauze. Histamine arme voeding met choline: eidooiers, wilde zalm, kabeljauw, pistache en cashewnoten, quinoa en amaranth, bloemkool (midden oxalaat), spruitjes, snijbiet (hoog oxalaat).
• Choline is vooral belangrijk voor de goed werkende overdracht van prikkels van zenuwen naar spieren. Choline is nodig om de belangrijke boodschapper acetylcholine in ons lichaam te produceren.
• Supplementen met choline of acetylcholine.
• Acetylcholine is een prikkelende neurotransmitter. Het helpt om de nervus vagus in balans te brengen en het lichaam te kalmeren. Werkt goed bij het overactieve immuunsysteem wat ontstaat door sympatische overprikkeling. Helpt daardoor ook bij angst.

MTRR

A66G, deze variant is minder gevoelig voor methionine synthase (MTR).  Je kunt bij deze variant een verhoogd bloed of plasmagehalte van homocysteine, folaat of vitamine B12 zien.

C524T deze variant is minder gevoelig voor methionine synthase (MTR). Schizofrenie en ventrikelseptumdefect wordt met dit gen in verband gebracht. (gaatje in de hartklep) https://nl.wikipedia.org/wiki/Ventrikelseptumdefect. Al jaren wordt een gaatje in de hartklep in verband gebracht met migraine.